Şah Tahmasb, 22 Şubat 1514'te İsfahan'da doğdu. Şah Birinci İsmail'in oğlu olan Şah Tahmasb, Çaldıran Savaşı'ndan sonra Horasan'a gönderildi. Bir süre Sebzvar ve Herat'ta kaldı. Şiilerin ve Safevilerin tanınmış bilgin ve şeyhlerinden özel öğrenim gördü.

1521'de Sultaniye'deki babasının yanına dönen Şah Tahmasb, Şah İsmail'in ölümü üzerine 1524'te tahta çıktı. Osmanlı Devleti'nin 1533 Irakeyn seferini açmasını neden olacak sınır olayları onun zamanında yoğunlaştı. Ulama Paşa'nın Osmanlılara sığınması, Bitlis Bey'i Şeref Han'ın Safevilere yaklaşması bu savaşın başlıca nedeniydi. Şah Tahmasb, 1528'de Özbeklere karşı yaptığı ilk savaşını kazandıktan sonra Bağdat'a yürüdü. Burayı Osmanlılara teslim etmeyi düşünen Musullu Zülfikar Bey'i yenerek, Bağdat'a girdi.

Özbeklere, Horasan'a yeni akınlar düzenliyorlardı. Bu nedenle 1529'da Horasan'a dönmek zorunda kalan Şah Tahmasb burada iki yıl kaldı. Osmanlı tehlikesi artınca da tekrar batıya yöneldi. 1533'te Osmanlı Veziri Azamı İbrahim Paşa Doğu Anadolu'ya geldi ve bölgeyi denetimi altına aldı. 1533-34 yılları boyunca Bitlis, Adilcevas, Erçiş ve Van'dan sonra Azerbaycan'ın başkenti Tebriz'de, Osmanlı kuvvetlerince ele geçirildi. Irak'a yönelen Osmanlı padişahı Kanuni Sultan Süleyman, Bağdat'ı aldı. Şah Tahmasb'da Tebriz'i kurtararak Van'a yürüdü. Bu nedenle Kanuni Sultan Süleyman ikinci kez İran'a geldi.

Bu süre içerisinde kesin bir barış imzalanamamıştı. Sınır olayları eksik olmadı. Buna rağmen Osmanlı tehlikesini atlatmış görünen Şah Tahmasb, Horasan seferine çıktı. Özbekleri zayıflatarak bir tehlike olmaktan çıkardı. 1540-48 yılları arasında Gürcistan seferine çıktı. Kanuni Sultan Süleyman, 1548'de düzenlediği seferle Doğu Anadolu'da Şah Tahmasb'ın aldığı yerleri yeniden Osmanlı topraklarına kattı. Tebriz, direnmeden Osmanlılara teslim oldu. Osmanlı padişahı seferden dönerken Van'ı da aldı. Bu mağlubiyetlerden sonra Şah Tahmasb yağma ve saldırılar düzenleyerek kasaba ve köyleri yakıp yıktı. Erzincan'a kadar ilerleyen Şah Tahmasb, Osmanlı kuvvetlerinden çekindiği için Karabağ'a gitti.

Gürcistan'a seferler yapmaya devam eden Şah Tahmasb, 1552'de Osmanlı sınırları içinde kalan topraklara akınlar düzenledi. Bu gelişmeler Kanuni Sultan Süleyman'ı üçüncü kez İran üzerine yürümeye zorladı. 1553'te Halep'e giden Kanuni Sultan Süleyman, 1554 baharında Kars üzerinden İran topraklarına girdi. 1555'de iki ülke arasında Amasya antlaşması imzalandı. Şah Tahmasb ölümüne dek barışa bağlı kalarak dostluk ilişkisinin zedelenmemesine özen gösterdi. Sultan İkinci Selim'le de dost kalmaya çalışan Şah Tahmasb, hükümdarlığının son iki yılını ağır bir hastalıkla geçirdi.

1576 yılında Kazbin'de ölen Şah Tahmasb'ın yerine oğlu Haydar Mirza tahta çıktı. Bir gün sonra öldürülen Haydar Mirza'nın yerine, ikinci oğlu Şah İkinci İsmail tahta çıktı.